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即使是试管婴儿也会遇到的一些难题
2020-05-22

每年有上百万人次借助试管婴儿这一辅助生殖技术解决不孕不育问题。但仍有一部分人,即便借助试管婴儿辅助生殖治疗,仍不能解决不孕不育的问题。这些妇女的共同特点是卵子成熟障碍:始终无法获得成熟的卵子。

卵子成熟是指在排卵前数小时,充分发育的成熟卵泡中的卵母细胞发生减数分裂的过程,也是卵子发生的最后阶段。在临床上,根据形态特征,我们将卵子分为三个成熟阶段:GV、MI、MII。只有MII期的卵子,被称之为成熟卵。而在试管婴儿中,只有成熟卵才能完成受精过程。

卵子成熟障碍

一枚成熟卵子的发育,需要卵细胞核、胞质、胞膜、基因程序均达到成熟,才能为后来的受精和胚胎的发育做好准备。 

细胞核的成熟 

卵子发育时,细胞核,也叫生发泡,直径增大,可见明显的核仁,核膜呈波浪形,有许多小孔,通过这些小孔进行核与胞浆的物质和信息交换。初级卵母细胞的核膜相对较平滑,随着卵子的发育核膜的皱褶逐渐增多。卵母细胞核的成熟是卵子成熟的关键,在形态学上主要表现为生发泡的破裂消失,第一次减数分裂完成,第一极体的排出。

细胞质的成熟 

卵子受精并能支持其后的胚胎发育,不仅依赖于核的成熟,胞质的成熟也非常重要。因此,卵母细胞细胞质成熟是体外受精和早期胚胎发育所依赖。通常,卵细胞质的成熟紧随着核成熟。但较之核成熟,卵细胞质的成熟更难以定义和检测,往往从胞质内细胞器的分布以及卵子蛋白质的合成和基因表达等方面进行分析。 

细胞膜的成熟 

在卵子成熟的过程中,卵细胞膜的结构也发生相应的改变,以利于受精的发生。发育早期的卵子卵细胞膜相对较光滑,在发育过程中卵膜表面的皱褶逐渐增多。卵细胞膜表面的微绒毛分布均匀并深入透明带内,与颗粒细胞形成桥粒连接从而起到传递物质和交换信息的作用。

卵母细胞基因印迹的成熟

卵母细胞的基因调控贯穿整个发育过程,伴随卵泡细胞一起,由于尚不知道的机制被“唤醒”后,减数分裂的过程持续200余天,逐渐成熟。一些基因表达并发生生物学效应,一些基因沉默,如果这些基因调控不良,卵母细胞可能会发生成熟障碍。

目前,在临床上只能通过形态学指标进行判断卵子成熟障碍,根据卵子的发育时期,卵子成熟障碍分为四种类型:GV期、MI期、MII期、混合型卵子成熟障碍。 

GV期卵子成熟障碍:卵子发育至GV期便不再继续成熟。研究认为,GV期卵子发育阻滞是由于卵子内MPF(成熟促进因子)激活失败所致,也有报道提示卵子中的cAMP水平影响了MPF的激活。 

MI期卵子成熟障碍:卵子在排出第一极体前发生阻滞,即形态学上的MI阻滞,一般认为是由于调节减数分裂的信号转导通路缺陷,或者减数分裂纺锤体异常导致的。常见的MI期发育阻滞卵子有两种类型:正常的纺锤体结构卵和染色体畸变卵。

MII期卵子成熟障碍:临床上,按照形态学表现,一般认为MII属于“成熟卵”,但也会有极少患者,存在MII期卵子不受精或者卵子受精后也不能继续发育形成胚胎的情况。这种形态学和发育潜力不一致,可能是未成熟卵子在极体形成阶段发育阻滞,或者卵子在MII期阻滞,不能继续完成减数分裂。目前MII期发育阻滞与受精缺陷很难从形态学表现上明确区分。有研究认为,MII发育阻滞是由于Emi2抑制了APC/C、Mos/MAPK通路。Emi2蛋白不足的卵母细胞,在第二次减数分裂过程中不能形成纺锤体结构,导致卵子MII发育阻滞。也有可能,卵子中PKC储存不足导致MII卵子发育阻滞。

混合型的发育阻滞:还有一些患者,获取的卵母细胞存在不同发育时期的阻滞。有研究显示,在卵母细胞的成熟过程中,很多关键性的调节因子起着重要作用,当其中一个或者几个关键因子失去功能时,其他相关的因子家族会代偿性替代。如果代偿替代不足,则会造成混合型的卵母细胞发育阻滞。 

在临床上,多囊卵巢综合症(PCOS)就是一种卵子成熟功能障碍的病理模型。在体内雄激素的作用下,表现为卵巢皮质内多个小卵泡发育停滞在不成熟阶段,B超检查提示窦状卵泡数增多,如果常规促排卵困难,未成熟卵体外成熟技术(IVM)可在体外克服卵子成熟障碍以获得成功妊娠;但是如果是基因缺陷造成的卵母细胞成熟障碍,恐怕就无法获得成熟卵母细胞了,决定卵母细胞成熟发育的基因很多,临床上目前还无法一一检出。

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